ballbet贝博官网app:生物类似药 各国注册申请程序

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　　在昨天发布的《生物类似药 各国监管职能体系和注册分类》文章中关于美国FDA的“职能体系”中提到“到2020年由CDER监管的生物制品将移交给CBER。”，此说法有误，正确的说法应为：

　　导读：在昨天与大家伙儿一起来分享各国生物类似药注册分类后，接下来就到了各国生物类似药注册法规体系框架中的重中之重——生物类似药的申请程序。究竟各国注册程序有哪些异同呢？让我们一起一探究竟！本篇内容及信息量较大，建议收藏，做好笔记！

　　在美国，生物类似药的临床试验申请与创新生物制品的申报流程相同，同样遵循临床研究申请（IND）。

　　（1）申请前会议：FDA强烈建议申请人在BPD-351（k）BLA会议上与相应的审评部门讨论计划申请的内容。此会议将由FDA审评小组出席，包括相应专业的FDA高级职员。

　　（2）初次申请提交：FDA希望申请人根据BPD-351（k）BLA会议上双方达成的一致内容做初次申请的提交。

　　（3）发出第74天信函：FDA将遵循在“第74天信函”中规定的程序，即对申请人在初次申请审查中发现的实质性审查问题进行确认和沟通。如果在申请审查期间未发现实质性审查问题，FDA将通知申请人。

　　（4）审评时限：FDA的目标是实现对90%的申请在受理后的10个月内完成。

　　（5）中期沟通：FDA于2018年6月发布了生物类似药正式会议指南《行业指南：FDA与生物类似药申办方之间的正式会议》，在审评过程中根据讨论问题的不同，申请人可向FDA提出会议沟通申请。

　　（6）晚期会议和咨询委员会会议：FDA一般在目标批准日期之前2个月内开展咨询委员会会议。晚期会议是在咨询委员会会议之前不少于12个日历日开展。

　　另外，按照生物类似药付费法案（BsUFA II）的要求，还会由独立的第三方对生物类似药审评过程中的效率做评估，主要目标是审查351（k）申请的审评效率和效果，减少审批所需的审评周期。

　　生物类似药临床试验许可和监督由各成员国负责。将欧盟临床申请制度与美国作比较，两个监督管理的机构存在一些差异，具体如下：（1）欧盟对临床试验做全面评估，对每个临床试验方案，都需要全面评估和批准一个新的临床试验许可（CTA），此过程必须要提供所有的质量、安全性和有效性数据。美国对于相同的治疗领域的其他临床方案能够最终靠简单的流程在同一个IND申请中提交，而不需要重新提交所有的初始IND申请信息。（2）欧盟人用药品委员会（CHMP）给予申请人的科学建议与临床试验申请的国家审评机构之间未建立有效的联系。如申请的人能遵循CHMP的建议进行研究设计，然而评估临床试验方案的国家审评机构可能不了解此建议，并且有一定的概率会要求申请人采取与CHMP的建议有冲突的方法。相反，在美国，一旦启动IND申请，所有临床试验活动和研发讨论将在IND中提交，申请人和监督管理的机构都可以充分懂产品的研发历史以及如何根据建议设计临床试验。

　　大多数生物类似药在内的以生物技术生产的生物药品上市申请，由EMA负责评估。此类产品是通过涵盖所有欧盟成员国和欧洲经济区国家的集中程序做评估的，之后出具单一批件。由所分配的国家管理局做评估，即主审评员（Rapporteur）和副审评员（Co-rapporteur）进行，他们代表整个欧盟进行科学评估。审评员提出问题由CHMP审评，之后能添加问题并对问题重要性升级或降级。最终CHMP对审评员提出的科学建议做投票并决定是不是给出“肯定”的推荐批准或“否定”的拒绝建议。根据CHMP的技术审评建议，EC负责最终发布适用于所有欧盟成员国且有约束力的上市许可。欧盟委员会在科学事务上须遵从CHMP，因此EC通常遵循CHMP意见。

　　集中程序遵循明确的时间表。根据时间表申请的人能预估什么时间监督管理的机构提出问题。审评根据适用的技术指南对提交的数据来进行评估。对于生物类似药，重点是通过与参照药“头对头”的比对结果审评整个证据链，从而考察是否建立生物相似性。如果该申请人在研发产品期间进行了科学咨询，管理局将审评申请人对科学建议的遵循程度以及未遵循科学建议的理由是否合理。

　　审评还评估GCP和GMP的合规性，根据自身的需求开展检查。当程序结束时如任旧存在问题，并且无法以书面形式解决疑问时，该程序还可选择“口头解释”。在这一些状况下，申请人将与CHMP举行正式会议。如被要求进行口头解释，则在流程的第181天进行，并于第210天或之前发布最终CHMP意见。需要说明的是，口头解释在形式上与美国同类咨询委员会有很大的不同，申请人在本次会议上的发言仅有30 min左右。

　　EMA将不会对生物制品样品检验作为上市许可审评的一部分。生物制品需要申请人将成品在欧洲经济区内由有资质的机构人员进行仔细的检测和批量发放。EMA需要申请人提交包装模型和最终包装样本，但不要提交样品。对于所有经批准的产品，EMA还会制定抽样和检验计划，以验证市场上经集中审评许可的药品的质量，并检查其是不是满足批准的质量标准。

　　欧盟委员会在发布产品批准的决定后，EMA制定欧洲公共评估报告（EPAR），经申请人确认后，EPAR将在EMA网站上与产品特征概要（Summary of product characteristics，SmPC）以及标签包装说明书一起发布。EPAR包含EMA审评摘要以及他们是如何达成决定的。

　　如果申请人不同意CHMP的否定性意见，申请的人能提出上诉，这称为“复议”。复议的流程大致如下：15天请求复议；60 天提交理由；CHMP 60 天重新评估最初的审评意见，过程中不允许提交新的数据；能咨询科学建议小组。

　　日本对药物临床试验的审评机制采取30 天默示许可方式。当申请人进行首次临床试验申请时，为避免受试者健康危害的发生，PMDA可就该申请开展必要的审评（首次申请为“30 天审查”，非首次为“14 天审查”）。临床试验申请由厚劳省受理，技术审评由PMDA负责。

　　在获得厚劳省默认许可后提交伦理委员会审查，不可同步进行；决策形式为默认许可，不发批准函；临床试验被暂停后，由申办方提交修正后的临床试验方案，经与PMDA沟通并通过伦理委员会审查后，方可再次启动。

　　（b）申请进行GLP检查及GLP认证，获得GLP评价结果通知书及GLP认证书；

　　（d）申请进行GCP实地和文档是不是满足相关标准的核查；获得GCP实地检查结果通知书及文档资料检查符合规定标准通知书。GCP检查目的是检查该药的临床试验是不是满足GCP标准，分为现场检查和资料审查，由PMDA下属的“合规和标准办公室”负责。现场检查是对试验的原始数据（如原始病历、实验室检查报告、患者日记卡等）和病例报告表（CRF）之间的一致性进行全方位检查，检查对象分为研究者和申办者。资料审查不仅是对临床部分的检查，也包括对药品质量（主要是药品检验和稳定能力试验）和非临床试验部分的检查。其中，临床部分是对CRF和注册资料之间的一致性进行全方位检查，检查对象是申办者。

　　（e）技术审评。技术审评的程序包括：PMDA组织申请人与审评员和核查员的沟通交流；以PMDA为主体进行的合规性核查；由审评团队起草审评报告；召开审评员与外部专家的审评专题会；如需要，由审评部长主持召开与申请人的沟通交流会；根据自身的需求，审评员与外部专家再次召开审评专题会；完成审评报告；形成审评结论，制作审评结论通知书。

　　（f）行政审批。审评结果和审评通知书报送厚生省；厚生省咨询药事食品卫生审议会；厚生省发布批准/不批准通知书。

　　申报临床研究申请时，申请人将CMC数据、稳定性数据、药理学/毒性数据、临床方案等提交给临床试验管理部门；由生物制品部进行审评，审评完成后，要求补充额外信息的，补充资料需在一个月内提供；审评通过的，将由临床试验管理部门通知申请人研究开始，至研究完成后接受检查；申请人提供的数据不足以支持研究的，临床试验须暂停，整个审评过程共计30 天。

　　生物类似药的上市许可申报和审评按照基于数据评估的药品的流程进行。申请人提交上市申请至生物制品部，包含CMC数据、稳定性数据、非临床数据、临床数据及登记状态等信息；生物制品部对资料做审评，如有需要，将进行咨询委员会会议；审评完成后，如要求补充额外信息或修改要求的，资料需在2个月内提供；审评通过的，进行标签审查及GMP检查，通过后，通知申请人上市申请已通过，整个审评过程共计115 天。

　　2015年2月28日，为指导和规范生物类似药的研发与评价，推动生物医药行业的健康发展，原国家食品药品监督管理总局发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》。国家食品药品监督管理总局药品审评中心分别于2017年7月18日、2017年10月31日、2018年9月18日先后发布了《关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑》的征求意见]、《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点》的征求意见、《阿达木生物类似药临床研究设计要点考虑》的征求意见。基于单品种的临床研究设计及审评考虑，广泛听取申报单位、研究者等各相关方面的意见和建议。后续将最终形成共识，作为该品种的临床研究审评要点。

　　本篇内容已在《现代药物与临床》杂志2019年第4期中发表，题目为《各国生物类似药法规体系框架对比研究及完善我国生物类似药法规体系框架的建议》。转载请联系我们，引用请注明来源。

　　在整体介绍各国生物类似药立法发展及注册申请程序后，后续小编将进一步与大家伙儿一起来分享课题组经问卷调研的结果以及完善我国生物类似药法规体系框架的建议。精彩研究，不可错过！返回搜狐，查看更加多