ballbet贝博官网app:“重磅炸弹”药物的演变

  年销售额动辄百亿美元的明星药物总会让人产生一种印象，制药行业是高收益的暴利行业。

  然后有数据统计，大多数（~55%）获批的药物在上市后的收入并不足以收回其研发成本。药品利润的分布具有“肥尾（fat-tailed）”效应，其中一小部分药品的利润补贴了行业的其余部分。以常年畅销的修美乐（Humira）为例，其2022年销售额达到了210亿美元，几乎是所有药品市场累计销售额中位数的14倍。

  潜在回报的极度不均衡意味着制药业是一个由热门药品驱动的业务。由于药物研发成本高昂，而且大多数产品未上市即夭折，整个行业都依赖“重磅炸弹”（全球年收入≥10亿美元的药物）来弥补失败并维持整个企业的正常运转。然而，仿制药的出现和打击又迫使整个行业需要源源不断地开发下一个“重磅炸弹”，以此来弥补收入损失，这也是对于创新药企业玩家的更大挑战。

  尽管如此，现有“重磅炸弹”仍然是有史以来最多的。从2000年到2022年，“重磅炸弹”的数量增加了4倍（35个→170+个）。自2000年以来，平均每年大约有14个全新“重磅炸弹”诞生，另有8个药物因仿制药冲击、市场之间的竞争落败或失去定价权而退出“重磅炸弹”名单。

  从上图可以看出来，2008-2018年间“重磅炸弹”药物的数量处于一个波动较小的水平，但近几年其数量开始明显爬升，尤其是在新冠疫情后。新冠疫情催生的两款药物（Comirnaty和Paxlovid）也将整体“重磅炸弹”的销售额推升到了一个全新的高度。

  尽管“重磅炸弹”只占全部批准药物的一小部分，但是其市场占有率已占所有药品市场占有率的30%-40%。对于Big Pharma来说，“重磅炸弹”虽然只占其全部产品数量的21%，但是其销售额贡献巨大，收入占比达到70%。

  FDA将first-in-class药物定义为“具有治疗疾病的全新且独特机制的药物”。由于这类药物的作用机制与现有疗法不同，因而其有可能在疗效、安全性、便利性或其它方面有较大改进，从而对患者的生活产生有意义的影响。

  开发first-in-class药物是药企在市场之间的竞争中实现真正差异化的有利手段。近十年来，first-in-class药物在FDA批准新药中的占比已从33%上升至54%，但first-in-class药物在“重磅炸弹”中的比例却从始至终保持在30%左右。这在某种程度上预示着，first-in-class并不是成为“重磅炸弹”的充分条件。

  Bruce Booth和Rodney Zemmel曾在2003年对“重磅炸弹”的差异化特点做多元化的分析，他们发现有best-in-class潜质药物所带来的销售额反而高于first-in-class药物。立普妥（阿托伐他汀，辉瑞）就是一个典型例子，在第一款他汀类药物美降脂（洛伐他汀，默沙东）上市9年后获批，但依然成为了一代“药王”，累计销售额超过千亿美元。

  对于first-in-class药物来说，fast-follower带来的挑战还包括不断缩短的领先期。有研究统计，自1970年代至1990年代，first-in-class药物的中位领先时间已经从10.2年缩短至1.2年。而现在，赛道竞争可能在顷刻之间愈演愈烈，一经发现了某个有前景的靶点，项目便会蜂拥而至，例如PD-(L)1、GLP-1、JAK等靶点。在这样的一种情况下，一款在研药物想要脱颖而出，难如登天。不过，这也给药企提供了更大的想象空间，毕竟没有人能确定自己推出的产品不会成为“销冠”。

  每年销售数十亿美元且似乎从未被仿制的老牌“重磅炸弹”经常成为头条新闻。 修美乐就是一个典型例子。 自2002年获得批准以来，修美乐的销售额累计达到2200亿美元，今年终于有其生物类似药进入市场。 但是，这种情况是比较鲜见。

  统计2000-2022年的数据不难发现，每年出现的“重磅炸弹”距离其第一次上市的时间通常是10年。不过，异常值也不少，例如NovoRapid（23年）、Remicade（24年）等产品。一般来说，一个“重磅炸弹”的市场独占期在13年左右，如果保护策略得当，也可能达到20年。

  小分子药物曾经是“重磅炸弹”药物的常客，占比可高达83%。自2000年以来，小分子药物占比年年在下降，在2022年已经跌至49%，被生物药超越。这种变化是有迹可循的。小分子适用的药物靶点被不断开发和攻克，而单抗、细胞疗法、基因疗法等多样化的生物药形式对许多难以成药靶点的适配度更高，导致进入市场的小分子药物会降低。生物药的另一个优点是生产的基本工艺复杂，仿制难度大，因而被仿制药替代的难度更高。但是，蛋白降解剂等药物类型的出现也许会逆转这一趋势。

  就目前而言，生物药未来可能会继续占据慢慢的变多的“重磅炸弹”市场占有率。细胞疗法和基因疗法慢慢的出现重磅炸弹，例如Zolgensma（诺华）和Yescarta（吉利德/复星凯特），单抗市场仍在增长，疫苗和寡核苷酸技术也正在蓬勃发展。

  在1980年代以前，很少有公司致力于将罕见病药物推向市场，原因主要在于这类患者群体太小，投入产出比不划算。 而现在，以罕见病为重点的Biotech非常多，孤儿药也常见于Big Pharma的管线。 数据可以很好地说明这一变化，2022年FDA批准的37款药物中有20款为孤儿药。 在2022年的“重磅炸弹”名单上也能见到孤儿药的身影，例如Spinraza（Ionis/渤健）、Hemlibra（罗氏）和Vyndaqel（辉瑞）等产品。

  出现此现状的根本原因之一是政策支持。为了激励药企为没有合适疗法的小规模患者群体开发药物，美国在1983年通过了孤儿药法案。日本、欧洲也紧随其后出台类似的法律。孤儿药资格能带来税收抵免、监督管理的机构的额外支持、监管费用豁免等好处，并能拥有多年（美国7年，欧洲10-12年）市场独占期。

  定价高昂是另一个根本原因。1994年，Genzyme公司推出用来医治戈谢病（Gaucher’s disease）的酶替代疗法Cerezyme，其定价约为20万美元/年，这也开启了高价罕见病药物商业模式。2021年，罕见病药物的价格已经高达212.5万美元/年（Zolgensma，诺华）。潜在的高回报率某些特定的程度上推动了孤儿药的发展。

  然而，这一趋势也令人担忧。慢慢的变多的孤儿药问世，附加定价高昂的困境，会给医保系统带来非常大压力。这将是未来亟待解决的问题。

  制药行业具有周期性变化的特点。 如果将“重磅炸弹”的收入按照疾病类型进行分类，不难发现整体结构自2000年以来发生了重大变化。

  第一个周期在2006-2011年，这一段时期的“重磅炸弹”以普药为主，针对高患病率的相对低价药物占绝大多数，例如立普妥（阿托伐他汀）、洛赛克（奥美拉唑）、怡诺思（文拉法辛）等产品。

  第二个周期在2012年至今，这一段时期的“重磅炸弹”以专科药物为主，针对患者群体相对更小的相对高价药物占绝大多数，例如可瑞达（帕博利珠单抗）、修美乐（阿达木单抗）、安维汀（贝伐珠单抗）等产品。这一段时期的“重磅炸弹”还有另一个突出特征，尤其是肿瘤领域和自身免疫性疾病领域，它们通常有十分普遍的应用场景范围（获批多项适应症）。

  • 药品收入分配仍然不均衡，少数药品继续补贴整个行业的大部分回报。药企仍然依靠“重磅炸弹”保持投资回报率。

  • 整个行业的生产力（以研发投资回报率衡量）与今天大致相同。药企在发现和设计药物方面做得更好，但这些改进被日益激烈的竞争和逐步的提升的挑战难度所抵消。

  • 低收入药物的长尾效应更明显。2020-2030年平均每年上市的药物数量高于前十年，但药物收入的中位数降低。

  • “重磅炸弹”收入的持久性下降。经过验证的靶点充斥着follow-on药物，竞争很激烈。新的价格控制政策（尤其是《降低通货膨胀法》）限制了畅销药品的价格和收入。

  • 收入的持久性和防御性成为关键的行业流行语。药企将专注于开发难以仿制的best-in-class产品，而不是追求率先进入市场。

  • 生物类似药进入市场后，原研生物药的收入下降速度更快。生物类似药市场的问题得到解决。有利于老牌药物的激发鼓励措施和漏洞大多将消失。患者和医生对生物类似药的接受程度提高，接近于化学仿制药。生物类似药的生产所带来的成本下降，带来更大的价格折扣。

  • 生物制药行业将慢慢的变多地受到行业外人士的批评，因其将研发重点转移至低患病率、高价格的疾病上，而忽视了心血管疾病、抗菌素耐药性、心理健康和神经系统疾病等更大的公共卫生问题。

  • 第二个周期的“重磅炸弹”收入在2030年达到顶峰。肿瘤领域和自免领域（除了红斑狼疮和一些需求未满足的自免疾病）不再是“宠儿”，大多数Big Pharma将削减这方面的投资。

  • 随着研发人员对复杂生物学的理解提高以及生物药的生产所带来的成本下降，生物技术（包括基因治疗）的应用将扩展至更常见的获得性疾病。药企也将重新审视有未满足需求的高患病率的疾病市场（例如心血管疾病）。

  • 第三个周期将开始并在2035年左右达到顶峰，由针对心脏代谢疾病、神经系统疾病（尤其是神经退行性疾病）和精神疾病的“重磅炸弹”驱动。

  • 新的激发鼓励措施将让抗生素和针对未来流行病及生物恐怖活动的医疗应对措施开发重新焕发生机。

  • 在2020年代中后期，罕见病药物在医疗保健预算中所占的比例更高，孤儿药价格面临慢慢的变大的政治和支付压力。与2020年代相比，2030年代的孤儿药价格（经通货膨胀调整）更低。

  • 就收入而言，单靶点孤儿基因疗法从未成为一类重要的“重磅炸弹”，尽管许多患病的人能从中受益。患病率适中、未满足需求高和生物学机制简单的罕见病的市场空间变小。

  • FDA对针对有确切机制的超罕见疾病的孤儿药项目更加通融，并且逐渐接受基于替代终点和单臂临床试验而批准药物上市。

  • 有未满足需求的罕见病社区将自发地参与到药物开发工作中，单病例随机对照试验（N-of-1 trials）和药物再利用（Drug repurposing）将更为常见。

  • 筛查和植入前基因检测在高危家庭中更为常见，降低了许多罕见病的发病率。

  • 人工智能在新颖且复杂的生物药、小分子药物以及多靶点药物的设计中的作用将更为具象化。

  • “重磅炸弹”将越来越复杂，有别于传统药物形式。行业内对这类药物的投资兴趣也将激增。

  • 随着技术平台成为产品，个性化疗法的规模慢慢的变大。细胞疗法和癌症疫苗已发展成熟，并应用于早期治疗阶段。病理生理学相似但潜在致病突变不同的罕见病（例如色素性视网膜炎）开始有针对基因疗法/基因编辑疗法的广泛技术平台获批。

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